对话陆汝斌 || 渡过

Original 张进ZJ 渡过 2022-06-07

收录于合集 #张进专栏 177个

【编者按】陆汝斌教授是一位临床及研究型医生，有18部专著，曾在国际期刊发表380多篇论文。他拥有美国临床精神药理学专家执照，目前还担任Nature等学术期刊编辑。2018年3月，69岁的陆汝斌从台湾来大陆全职行医，以其独特的疾病理念和治疗办法，引获广泛关注。

近日，受“渡过”社群患者和家长之托，我对陆汝斌教授作了近4个小时的专访。本着新闻真实性原则，本文只就整个谈话作结构和逻辑梳理，而对陆教授的表述包括语言风格，尽量不作修改，以便读者能够更真切、客观、完整地了解陆汝斌教授。

客观而言，陆教授的谈话回答了患者和家长关心的部分问题，但又会引发新的困惑：如何看待神经递质理论？该理论对于抑郁和双相的诊疗有何意义？双相目前是否被过度诊断？双相能否用抗抑郁药？如何看待抑郁和双相诊疗指南？如何既遵循指南，又不被其束缚？

对人类精神现象的探讨是无止境的。我们希望这篇专访，能够引发讨论，并在讨论中达成共识。

从精神分析起步

张进：陆教授，从你的简历得知，你自1981年起就专注于精神疾病领域，至今38年，见证了这个行业的发展。首先我想听你讲讲你的职业生涯。

陆汝斌：应该还早些，那是1976年，我27岁。我18岁读医学院，24岁毕业，先在基层服务了3年，27岁到正规的医学中心，做了四年住院医师，正式进入精神科领域。

那时候药很少。上个世纪70年代，台湾的精神科药物几乎都是进口的，很难获得。我记得主要的药物就是丙咪嗪和奋乃静这两种。还经常是上半个月有药、下半个月就缺药。当时台湾没有能力做类似的药。

我们当时大批在做心理分析。我们的前辈、老师都是学心理分析的。我有幸跟随协和第一届毕业的陈玉麟教授，他曾是美国心理分析大本营梅林格基金会的主席，后来退休回来，到台湾做客座教授。我跟他学过近两年的心理分析。

张进：你早年也学习过心理学？

陆汝斌：对，其实我到现在，也一直在做心理分析。

张进：这么说，很多患者和家长对你是误解的？认为你只推崇药物治疗，反对心理治疗。

陆汝斌：当然是误解。我们这一代人，早期的基础都是心理分析，受过严格训练。一直到1989年升教授以前，我每个礼拜都接一到两个心理分析个案。到现在我还在指导别人做心理分析。

张进：你用的也是精神动力学，弗洛伊德门派的？

陆汝斌：是的，我现在还在教心理分析。我曾经到一个高校讲课，他们觉得我这套太老、太深了。他们用不着，他们都在做CBT认知行为疗法。

张进：好像现在有一个观点，说精神分析要被CBT取代了。

陆汝斌：不行不行。我认为精神分析虽然不是一个好的治疗工具，但它是一个好的训练工具，是很基本的东西，可以成为CBT的基础。各种方法，例如心理剧、行为治疗等等，都是从这基础来的。

张进：但现在确实有人扬CBT、贬精神分析。

陆汝斌：那是因为他们对精神分析不了解。你看正统的心理学，正统的精神医学，前面都要教一大段的精神分析。我最早做了四年的精神分析。

张进：这么说，你是从精神分析起步的？

陆汝斌：我完全是从精神分析起步的。我做过四年的精神分析基础训练，直到1989年升任教授前，每周都持续接心理治疗个案，至今还在做心理分析的督导。那时，我也同步做药物。做药物是我个人的兴趣，后来才转向生物精神医学。

接触抑郁症

张进：那你药物是跟谁学的？

陆汝斌：最早很多是自学。我的专业方向靠近生物精神学，医院有些仪器，可以借给我用。我就看大量的医学论文，别人的论文怎么写，我就照着做。那时我们有一个好的条件，比较容易取得脑脊髓液来检测，所以我们的资料就比较珍贵一点。

张进：抽脑脊髓液检测什么？

陆汝斌：做排除。有精神病性症状的患者，四分之一有脑炎等器质性疾病。病人进来，先把器质性问题排除掉。那时没有什么断层扫描、核磁共振，最好的方法就是抽脑脊髓液检测。

就这样，我用别人实验室检测脑脊髓液，到1979年底，发表了七八篇文章，都是关于生物精神学、精神分裂的研究。后来，我靠这些研究成果，从住院医师升任主治医师和国防医学院讲师。

张进：那后来怎么做抑郁症和双相了？

陆汝斌：1980年5月，一个偶然的机会，我到美国排名前十的德州贝勒医学院及精神医学研究中心进修。我一心一意想做精神分裂，因为我只懂精神分裂。我英文不好，讲英文语无伦次，和精神分裂症患者怎么交流？那不行，我就学抑郁症，因为抑郁症的患者讲话慢腾腾的。（笑）1981年我回到台湾，开始做抑郁症。

那时台湾没什么抑郁症的概念。关于精神疾病治疗，有两大系统，一个是台大系统，一个是军方系统。他们认为台湾没有什么抑郁症。我就先把美国的量表翻译出来，包括汉氏抑郁症量表（HDRS）、杨氏躁症量表（YMRS）等，诊断出一大堆抑郁症。他们揶揄我说，台湾的抑郁症都被姓陆的诊断完了（笑）。

张进：那时候大陆也不懂抑郁症，用的概念叫神经衰弱。

陆汝斌：对。神经衰弱。我记得有过一篇很有名的论文，说湖南湘雅医院诊断的一批神经衰弱患者，其中百分之七八十后来被修正为抑郁症。

张进：后来你怎么得到承认的？

陆汝斌：上个世纪八九十年代，也就是从1980到1990，是抑郁症研究大发展的年代，全球范围内，总共公布了35种抗抑郁症药。因为我在搞抑郁症，手上一大把抑郁症的病人，有20多种抗抑郁药，我都做过临床实验。

张进：你通过观察这些患者服用抗抑郁药，来积累经验。

陆汝斌：当时一种药物要进入台湾，需要经过临床试验。我是台湾少数最了解抑郁症的学者之一，手边也有很多抑郁症病人。绝大部分抗抑郁剂要进入台湾，做临床试验，总有我参与或主持。因为你找别的医院，他说他没有抑郁症。从1980年到1990年，我都在研究抑郁症，也从副教授升到教授。

那个时候，还不懂什么叫双相。我也没见到几个双相病人，屈指可数。

初识双相

张进：那时候就有“双相”的提法了吗？

陆汝斌：有这个诊断了，只是病例不多。病人有了很明显的症状，才会被诊断为双相。一般情况下，病人出现精神病的症状，就诊断为精神分裂症，大批量地使用电疗。当时买不起电疗设备，就用两个铜板包上纱布，用导线连着，再拿塑胶管把导线包起来绝缘，再浸在盐水里，这样导电效果好。到底要电多久？不知道！就电到他会痉挛。

同时我们还会做胰岛素休克，过30分钟再输入葡萄糖把病人打醒。这比较冒险，因为有些患者血糖降低，少数患者输入葡萄糖，如果不能马上苏醒，就可能长期昏迷。这种方法早淘汰了。

张进：台湾那时条件也这么差。

陆汝斌：那时都差不多。我记得当时台湾有一位高官的家人，患有双相，专门为她进口了一批药用锂盐，还花数百万台币买了测血锂浓度的仪器。那时药用锂盐很少，一般人用的锂盐是工业锂盐，里面有铅镉汞一大堆重金属。后来我到了美国才知道，工业用锂盐和药用锂盐是不一样的。

张进：关于双相，我们知道你有一个提法：就是男性25岁以前、女性30岁以前首次抑郁发作，几乎都是双相。你这个结论是怎么形成的？

陆汝斌：从1980年到1990年，我做了上千个病例，都有追踪。追踪三年后，统计发现，女性30岁以下、男性25岁以下首次抑郁发作的，后来几乎都变成双相。没变的是个位数。1992年，我到耶鲁进修，他们也正式发表论文说，早发性抑郁是双相的危险指标。

张进：也就是说，你的这个提法，其实只是一个统计结论。其原理是什么呢？

陆汝斌：这个不知道。目前，不仅双相，包括抑郁的机理，都是没有搞清楚的。

这里面特别复杂。比如，同样叫抑郁症，其实相差特别大。我们已经知道，抑郁症有45种亚型，双相有7种亚型，如果再细分可分为24种亚型，每种都不一样。而且很可能还合并焦虑、强迫、酒瘾、精神病性症状等等。

你问我机理，我只能说：这是上帝规定的。没有什么机理，只能归结于上帝。

抑郁机理仍不清楚

张进：这似乎让人失望。这么多年了，这个方向就没有什么重大进步吗？

陆汝斌：没什么进步。全世界研究了十多年的抑郁症，到现在，连最早的神经递质理论，即抑郁症是因为血清素和去甲肾上腺素降低，仍然没有被证实。

在国际上，很多著名的学者发现，抑郁症患者血液、尿液和脑脊髓液中血清素和去甲肾上腺素及其代谢产物，与正常人没有差异，甚至更高。但由于在实证科学上，只要增加血清素或去甲肾上腺素可以治疗抑郁症；反之，降低血清素或去甲肾上腺素就可能加重或诱发抑郁症，故血清素和去甲肾上腺素降低的理论至今仍为抑郁症的主要论述。

张进：这可是现在被普遍认可的结论啊！

陆汝斌：神经递质理论找不到确切的依据。比如，你说抑郁症患者血清素和去甲肾上腺素水平低，检测结果，有些患者确实是低，但也有患者是高，也有很多患者和正常人一样。完全无规律可循。所以上个世纪70年代后就开始需找其他病理机制了。但至今并没有得到一致的结果。

而且，就算有些患者神经递质低吧，是整个脑子里都低，还是某些区块低？不知道。此外还有不同阶段、不同时期的问题。可能现在这块低，等会儿那块低。你就把它们全部、同时增高，是对的吗？

张进：如果这么说，按神经递质原理发明的抗抑郁药，用来治疗抑郁症，岂不是并无把握？

陆汝斌：正因为这个原因，上个世纪90年代以后，我就不太用抗抑郁药了。

我用了十几年的抗抑郁药，直接临床用过的就有20多种。为什么现在慢慢不太用了？第一，你要确诊患者是不是抑郁症，不是一件容易的事情。很多病早期都会出现抑郁，以后会变成其它病。比如晚发型抑郁症，患者到四五十岁才抑郁发作，其实很可能是早期的帕金森病。这样的情况下，你盲目地给他增加去甲肾上腺素或血清素，是对的吗？

其实我自己就是抑郁症。我是52岁抑郁发作的，现在就有帕金森病人的早期症状，走路会往前倒。因此我选择抗抑郁药，就要考虑到帕金森病，会考虑两种药联动。

顺便提一句：晚发性抑郁症是帕金森病的早期预警信号。因此抑郁症应该积极治疗，以免加快帕金森病的形成。

第二，大多数抗抑郁药都是欧美人发明的，它们的第一期和第二期的药物实验，都没有在亚洲做过，在亚洲只做了第三期实验。比如百忧解用量 20毫克，这是欧美人的剂量，适合亚洲人吗？

张进：亚洲人和欧美人，生理情况不一样，抗抑郁药用量也应该不一样？

陆汝斌：我们的用量应该比他们低。比如我给自己用的这个药，安非他酮，用药指南说用两颗，每颗150mg，我建议双相症患者抑郁期只要用四分之一粒，且只需要用一次就够了。我自己为了防止帕金森病，每天用1粒。

谨慎使用抗抑郁药物

张进：听你说了这么多，我感觉，在抗抑郁药物治疗方面，你觉得无能为力？

陆汝斌：我觉得抗抑郁药只有上帝才能用好。你不可能做上帝，你不可能把它做到刚刚好，使这种药吃下去，脑子里的神经递质就恰好能达到平衡。

张进：是不是说，从宗教角度看，宇宙是上帝创造的，人的大脑也是上帝创造的，所以我们不可能把握大脑里每一个小小的细节，不可能把它弄得恰到好处？

陆汝斌：是的。我现在使用抗抑郁药非常谨慎。我更多使用抑制性的药物，很少使用刺激性的药物。

张进：说到这里，我想起你在很多场合谈起的一个观点，“轻易不要动多巴胺”，这是为什么？

陆汝斌：这是因为，大脑内多巴胺神经元是很最脆弱的神经元，最易受伤害，最易凋零。因此，尽量不要用刺激多巴胺神经元的药，比如阿立派唑、舍曲林等。比较安全的是抑制多巴胺神经元的药，比如氯氮平、喹硫平等。

我来讲一下原理：科研实验发现，脑内的神经递质的分布和相互作用非常复杂，根本不可能人为控制其浓度高低。比如血清素低，很可能去甲肾上腺素会代偿性升高，如果单纯补充血清素，就会影响其他神经递质的浓度，很难达到平衡。

1990年，研究发现，血清素的受体有15个之多，血清素也会影响去甲肾上腺素；去甲基肾上腺素同样也会影响血清素。你刺激了一个受体，其实间接刺激了一大堆神经元受体，会引发连环反应。尤其是抗抑郁药，有可能造成脑内多种元素紊乱。

所以，以后一定要有个概念：刺激受体的药物一定要少用。如果你要用，在剂量上要非常小心。

张进：是不是正因为上述原因，你放弃使用抗抑郁药，转而使用保护神经的药？

陆汝斌：近年来的研究显示，双相是一种明显的神经退化型疾病。各种活体脑影像学均显示，双相症患者有脑细胞功能异常及神经细胞减少以致造成脑萎缩的现象，正子造影也显示患者脑中血流量及糖类代谢减少之情形。其中最明显的是第三脑室扩大、额叶内叶及小脑灰质减少。

平均而言，双相患者若未经治疗，其脑部萎缩及退化的程度要较正常人快2.5倍。近年来也发现所谓情绪稳定剂对双相症的治疗，与该药物具有神经保护作用有密切关系。

上个世纪90年代后，通过大量实验，我们发现造成精神疾病的主要原因是大脑内存在神经毒素（细胞因子，cytokines）。这些毒素主要来源于两方面：一是外在毒素，这会造成脑细胞坏死；二是自体基因体质因素，使脑细胞提早死亡。这两种情况均会产生过多的自由基，继续毒害其他健康的神经细胞。

比如当我们脑内因为某种原因进入一些毒素，大脑内开始分泌cytokines，它们原本是用来消灭及对抗外来的毒物或任何侵入者，但若分泌过多就会伤害自己的神经元，成了自体免疫，就像白血球过少过多都是一种伤害。这些被杀死的神经元由于非正常死亡，又释放出大量毒素，于是形成了恶性循环。

自体基因体质因素是指，基因所造成的先天体质较为脆弱，到了一定的年龄比一般人更早破坏了自己的某些神经元细胞。特别是在早期，外在毒素与基因体质因素若产生交互作用，对人体及脑细胞的伤害更大，也就更容易造成疾病。

故此，我的治疗理念和治疗模式发生了变化，放弃了刺激型抗抑郁药，转向研究和使用保护脑神经和促进神经再生的药物。

我认为，抗抑郁药不断刺激大脑皮层，提高其兴奋性，不利于大脑的修复，而应该以神经滋养素（BDNF），来清除大脑废物，消除发炎反应，营养神经细胞，恢复神经细胞的完整性。我已获得了六项以上国际专利，都是关于这个方面的。

另外补充一下，以往的研究指出神经滋养素的改变，可以预测痴呆症预后的指标。也就是BDNF越低，痴呆发展越快。

我们研究团队在2014年很仔细地选择了足够样本的第一型双相、精神分裂症、物质成瘾不合并有其他的精神疾病（如焦虑症等）的患者及正常人，测定其血液中的BDNF，结果发现正常人约在20、双相症为15、物质滥用者根据其所用的物质长短及毒性在10-15、精神分裂症患者只有5。这些研究成果我们已在国际知名期刊发表了相应的学术论文。

双相如何药物治疗？

张进：很多患者和家长反映，你对于双相的治疗，和国内其他医生很不一样。

陆汝斌：双相是一种神经退化性疾病，可能存在神经细胞减少、脑细胞功能异常、脑血流量减少、糖代谢减少、额叶及小脑灰质减少、第三脑室扩大、脑萎缩等情况，因此从对症治疗，改为神经保护治疗，尤其不能损伤多巴胺神经元，是目前最科学的治疗方法。

目前，我对于双相的治疗，是以情绪稳定剂，也就是神经保护剂为主，主要是德巴金、锂盐；辅之以营养神经、排除毒素的药，如氯氮平、右美沙芬、美金刚等；再加上一些调节代谢障碍和睡眠障碍的药，如喹硫平等，用以解决烦躁、失眠、焦虑等问题。

双相的治疗，如果不做脑神经保护，最后的结果都可能是加速脑萎缩。

张进：你刚才提到了氯氮平。这个药，多数医生因其副作用大，都谨慎使用，或者把它作为最后的手段。但你却经常使用，还说“用氯氮平治疗的患者最接近于正常人”，这是什么考虑？你对氯氮平的副作用是怎么认识的？

陆汝斌：我认为，对于氯氮平，存在着各种误解。氯氮平是一个好药，能够排除体内、脑内的废物，代谢毒素、细胞死亡废物等，其排毒作用比其他药物大1000倍。

氯氮平对抑郁症、双相、精神分裂症都有很好的疗效，它是对神经递质种类影响最多的药物，但对多巴胺的作用最小，几乎没有锥体外径路症候群。而且它是至今被公认的治疗精神分裂症和双相的精神症状最有效的一个药物，这也挑战了以往精神分裂症和双相与多巴胺相关的假说。

至于其副作用，往往被夸大了。比如大家谈之色变的白细胞减少，这对于华人其实问题不大。这个药是在欧美做的药物实验，欧美人因其基因特点，会出现白细胞减少的过敏反应，而华人很少有。

再说剂量。对氯氮平的使用，看症状而定，虽只有3%的药物通过血脑屏障，但就可以起效。一般双相患者，氯氮平的每天剂量一般以不超过200mg为宜。先从25mg开始吃，逐渐增加。达到合适剂量，病情稳定后，在医生的指导下服用6个月就可以开始减量。

张进：有家属反映，不论患者是谁，你都使用右美沙芬和美金刚，且往往剂量较为固定。为什么不同的病况，用的药却是固定的？

陆汝斌：右美沙芬是一种已被核准使用多年的长效型镇咳剂。然而近年内的研究发现，超低微量的右美沙芬，对多巴胺神经元具有神经保护作用。

二十几年前，我们研究团队发现，每天服用极大剂量（500mg－1000mg）的右美沙芬，可以治疗吗啡戒断的病人。坏处是，在这样大的剂量下，有些病人有恶心呕吐的现象。

2003年－2005年，神经科学发展，逐渐发现各种神经及精神疾病都与过度免疫所造成的神经发炎反应有密切关系。而右美沙芬在常用剂量的负六次方到负九次方下，依然有很好的抑制这种发炎反应的作用，可以明显减少各种因过度免疫作用而产生的神经毒素，其中效果几乎可以帮人恢复到接近正常的水平。

当然，这和传统所知道的右美沙芬只作用于NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）有极大不同，因为这么微小的剂量根本不可能作用于NMDA受体。同时在超低微量下，传统的负和副作用几乎都没有了，也不需要有任何顾忌。

往后更进一步的研究还发现，右美沙芬的代谢产物3-HM（3羟基吗啡喃 3-HydroxyMorphinan）可以促进神经细胞分泌宝贵的神经滋养素。虽然量不多，但具有加强保护神经的作用，当然对于身体细胞也有抗发炎和滋养细胞的作用。

这个突破性的发现后来申请到了国际专利，还发现它可以治疗各种神经精神疾病，也可以治疗周边心血管疾病（包括心脏、肝脏、肾脏等）。只要与过度免疫所引起的发炎反应有关的疾病（包括肥胖、高血脂等），都有一定的好处及治疗价值。更重要的是，其所需要的剂量很低，成人每天只需15mg－30mg，而负和副作用几乎没有。

小剂量美金刚则可以增加神经滋养素。传统药理学均认为美金刚是一种NMDA接受器的抑制剂，主要用来治疗中重度阿兹海默症及柏金森氏症。我们研究团队首先发现在超低剂量下（5mg/day约为治疗阿兹海默症1/4至1/5的剂量），它就有很强的神经保护作用。美金刚同时可以减少自由基、过氧化等神经毒物的产生，又可促进神经再生。此外，美金刚在体内很少被代谢，大部分直接由肾脏排出。

也就是说，右美沙芬对排除毒物较有效果，而美金刚对保护神经及神经再生效果较佳，故两种药物在一定的剂量下合用有互补的作用。此结果已在2018年获得国际专利。

不论美金刚或右美沙芬，均已经在市面上使用数十年，在小剂量下基本上没有毒副作用。很多前沿的医疗学者都了解这种使用方法。

张进：关于情绪稳定剂，你为什么不用锂盐？

陆汝斌：前面说过，我可能是国人最早使用锂盐的精神科医师。但锂盐的治疗窗太窄，浓度0.5以下没有作用，浓度0.8以上容易锂中毒。双相症患者又具有高自杀倾向，以往我处理过太多服用过量锂盐自杀的患者。现在进入老年，我不想再冒这个险了。而用德巴金，我顾虑要少得多。

张进：但很多人认为，德巴金会引起多囊卵巢综合征，你不担心？

陆汝斌：到现在没有双盲的研究能直接证明，吃德巴金会引发多囊卵巢综合征。

如何诊断双相？

张进：刚才谈了双相的药物治疗，再来谈谈诊断。听说你对双相的诊断标准与大陆精神医学界有差异，你是怎么诊断的？

陆汝斌：一般来说，双相有一些诊断要点：持续一周以上的精力旺盛、活动增加，再加上以下症状：1.夸大；2. 睡眠减少；3. 话多，思维奔逸；4. 注意力分散；5. 不计后果的社交或投资、购物；等等。另外还有人会出现特殊的幻觉或妄想，如负有拯救地球或人类的特殊使命等。

此外，国际上认为双相障碍有一些重要的预测因子：早发的抑郁症；频繁的抑郁发作；有双相障碍家族史；伴幻觉或妄想症状，等等。

我还注意到，华人双相障碍会伴发广泛性焦虑症；大部分双相障碍患者在轻躁狂期合并抑郁症状；青少年双相障碍，躁期大多是烦躁而不是愉悦，内心充满矛盾与罪恶感，易怒而又后悔；贪食或暴食是双相症的一个表现；等等。

张进：我听说，你在问诊时，有一些独特的办法，比如观察患者肩膀高低、臀部形态等等，这个依据是什么？